*仅供医学专业人士阅读参考

呋喹替尼联合化疗二线治疗胃癌。实例时代

胃癌是鉴证消化道系统最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发胃癌病例约120万，携爱其中我国新发病例数约占40%，而行大多数发现时已是联合进展期，失去手术根治机会[1]。治疗治疗对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，呋喹目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的替尼探索综合治疗，包括化学药物、晚期胃癌分子靶向药物、实例时代免疫检查点抑制剂[2]。鉴证现结合两例转移性胃癌病例，携爱一同回顾真实世界诊疗用药所带来的而行临床借鉴与思考。

(以下病例仅系相关主治医生在执业过程中的联合病情回顾与评述，个体病例通常具有差异性，治疗治疗具体治疗方案及用药应当结合个体情况并严格遵循医嘱。）

PART.1

病例1

病例提供者

邓立春 教授

江阴市人民医院中西医结合肿瘤科

• 主任医师，科主任

• 江阴市人民医院中西医结合肿瘤科主任

• 江苏省医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科学组委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）会员

• 江苏省康复医学会肿瘤康复专业委员会委员

• 江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员

• 江苏省中医药学会五运六气研究专业委员会委员

• 无锡市中西医结合学会理事

• 无锡市中医药学会肿瘤专业委员会委员

• 江阴市医学会肿瘤分会副主任委员

病例提供者

曹向明 教授

江阴市人民医院肿瘤内科

• 主任医师

• 江苏省青年医学人才

• 美国WPI/UMSAA生物物理系访问学者

• 中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟无锡分会委员

• 江阴市医学会肿瘤分会委员

• 主持多项省市级课题

• 申请国家发明专利3项

病例回顾

• 病史信息

基本信息：女性，72岁。

辅助检查：

患者于2019年8月10日行胃镜检查，病理结果提示：（胃窦）腺癌。外院进行病理会诊，提示：胃腺癌，分化Ⅱ级，Lauren分型肠型。

腹盆腔CT检查，提示：胃窦部占位，肝脏多发转移瘤；右肾小囊肿。

PET-CT检查，提示：胃癌伴肝脏多发转移，肝门部及腹膜后淋巴结转移，两肺慢性炎性小结节，双侧胸腔积液。

既往史：高血压病。

基因检测：PD-L1（-）。

初步诊断：胃癌肝转移（Ⅳ期），Her2（+++）。

• 治疗经过

|一线治疗：

曲妥珠单抗+奥沙利铂+替吉奥方案（2019年9月21日至2020年1月22日）

患者于2019年9月21日行“曲妥珠单抗（520mg d1）+奥沙利铂（200mg d1）+替吉奥（60mg d1-14）”方案。

患者多次行影像学检查，疗效评估：部分缓解（PR）。

曲妥珠单抗+替吉奥治疗（2020年2月至2021年6月）

患者于2020年2月行“曲妥珠单抗（440mg）+替吉奥（早40mg、晚60mg，d1-14）”治疗。

患者于2021年7月复查相关辅助检查：

• 腹部CT检查，提示：肝脏病灶增大。

• 肿瘤标志物检测：糖类抗原199（CA-199）、癌胚抗原（CEA）较前上升。

疗效评价：疾病进展（PD）。

|二线治疗

呋喹替尼联合紫杉醇治疗+局部放疗（2021年8月5日至2022年8月）

患者入组一项“评价呋喹替尼联合紫杉醇治疗晚期胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者疗效及安全性的随机双盲Ⅲ期临床研究”，遂于2021年8月5日行“呋喹替尼（4mg d1-21）+紫杉醇（140mg d1、8、15）”进行治疗。

患者于2021年10月26日复查胸腹盆平扫+增强CT检查，提示：胃癌伴肝脏多发转移，靶病灶退缩（图1）。

图1. 腹部CT检查（左：2021年8月；右：2021年10月）

经过多学科诊疗（MDT）讨论，患者退出临床试验，MDT讨论后给出治疗方案：a非靶病灶行局部放疗；b继续原方案治疗。

患者经过考虑后选择继续原方案：“呋喹替尼（4mg d1-21）+紫杉醇（140mg d1、8、15）”进行治疗。

患者于2021年11月1日针对肝脏新增S6段肿瘤行局部放疗（40Gy/5次）。

2022年1月12日复查胸腹盆平扫+增强CT检查，提示：肝转移灶较前相仿（图2）。

疗效评价：疾病稳定（SD）。

图2. 腹部CT检查（左：2021年10月；右：2022年1月）

患者于2022年1月至7月行“呋喹替尼（4mg d1-21）+紫杉醇（210mg Q21d）”方案治疗。

2022年8月复查腹部CT检查，提示：肝转移病灶较前相仿。

疗效评价：SD。

呋喹替尼单药维持治疗（2022年8月至2022年12月）

患者于2022年8月行呋喹替尼（4mg po qd d1-21）单药维持治疗。

患者于2022年12月12日复查胸腹盆平扫+增强CT检查，提示：肝靶病灶进展（图3）。

疗效评价：PD。

图3. 腹部CT检查（左：2022年7月；右：2022年12月）

呋喹替尼+局部放疗（2022年12月10日至今）

患者经第二次MDT讨论，MDT建议三种治疗方案：

• ADC药物+化疗；

• 原方案+局部放疗；

• PD-1抑制剂+免疫治疗。

患者经过充分考虑身体状况及经济情况，于2022年12月10日行“呋喹替尼（4mg po qd d1-21）联合局部放疗（40Gy/5次）”治疗。

患者于2023年2月初复查腹部CT检查，提示肝靶病灶较前缩小（图4）。

疗效评价：PR。

图4. 腹部CT检查（左：2022年12月；右：2023年2月）

病例总结

病例1是一位老年女性患者，初步诊断为：胃癌肝转移（Ⅳ期），HER2（+++）。一线应用曲妥珠单抗+奥沙利铂+替吉奥方案治疗，曲妥珠单抗+替吉奥方案维持治疗，无进展生存期（PFS）为23个月，病情出现进展。二线应用呋喹替尼联合紫杉醇治疗，病情出现进展后行局部放疗，继续应用呋喹替尼联合紫杉醇治疗，疗效评价为SD后行呋喹替尼单药维持治疗，PFS达14个月。

图5. 患者病程示意图

PART.2

病例2

病例提供者

鲁力 教授

湖北省肿瘤医院胃肠外科

• 医学博士、副主任医师、医务部副主任

• 湖北省抗癌协会胃癌专业委员会委员

• 湖北省医学会普通外科分会青年委员

• 湖北省医学会肠外肠内营养学分会委员

• 中国抗癌协会病案专业委员会委员

• 湖北省疾病诊断相关分组(DRG)质量控制中心委员

• 以第一作者发表发表SCI及中华核心期刊文章6篇，中文核心期刊文章7篇

• 主持2项湖北省自然科学基金项目，主持1项湖北省卫健委面上项目

• 入选武汉市中青年医学骨干人才培养计划

• 获得湖北省科技进步奖二等奖一项

病例提供者

程骞

湖北省肿瘤医院 胃肠外科

• 主治医师

• 曾于SCI期刊及国内核心期刊发表过多篇文章。

病例回顾

• 病史信息

基本信息：男性，61岁。

现病史：患者因“进食后腹痛半年”入院。

既往史：患者既往有反流性食管炎、萎缩性胃炎病史，否认高血压、心脏病等病史。无家族遗传病史。

查体：生命体征正常，神志清楚，巩膜无黄染，全身未触及浅表淋巴结肿大，心、肺、腹未见明显异常。双下肢无水肿。肛门指检正常。体力状况（PS）评分：0分。

辅助检查：

腹部CT检查：胃贲门部胃壁明显不均匀增厚，厚约1.0cm，增强可见强化，周围脂肪间隙模糊，胃周多发肿大淋巴结，大者短径约3.0cm，增强不均匀环形强化；肝内多发稍低密度结节，边界模糊不清，大者大小约3.0cm*2.4cm，增强环形强化（图6，左）。

腹部MRI检查：胃贲门部胃壁明显不均匀增厚，周围脂肪间隙模糊，胃周多发肿大淋巴结，大者短径约2.9cm，增强不均匀环形强化，DWI呈高信号，ADC呈环形稍低信号；肝内多发稍长T1稍长T2信号结节影，大者大小约3.0cm*2.7cm，增强环形强化，DWI呈环形高信号，ADC呈环形低信号（图6，右）。

胃镜检查：贲门齿状线下方小弯见溃疡型肿物向下延伸至胃底小弯，贲门狭窄，胃窦见散在约0.3-0.5cm平坦糜烂，未见明显溃疡及肿物。病理检查：（贲门活检）腺癌。免疫组化示癌细胞：HER2（-），PCK（+），P53（-，突变型），CK8/18（+）。

临床诊断：胃癌伴肝脏多发转移cT3-4aN+M1a，HER2（-）。

图6. 腹部影像学检查（左：腹部CT检查；右：腹部MRI检查）

• 治疗经过

一线治疗：卡培他滨联合奥沙利铂+SHR-1701/安慰剂方案治疗（2022年8月12日至2022年8月24日）

根据患者病情及经济状态，推荐患者参加晚期胃癌临床试验。通过检测PD-L1，联合阳性分数（CPS）：3.5。

患者于2022年8月12日行“卡培他滨联合奥沙利铂+SHR-1701/安慰剂”方案治疗。治疗后第12天，患者因出现严重呕吐、腹泻再次入院。入院后完善检查，发现白细胞计数降低，提示Ⅳ度骨髓抑制，遂中断参与临床试验，经过近两周治疗后好转出院。

二线治疗：呋喹替尼+多西他赛+信迪利单抗方案（2022年9月14日至今）

患者于2022年9月14日行“呋喹替尼（4mg qd d1-21，28天/周期）+多西他赛（80mg/m2）+信迪利单抗（200mg）”治疗9周期。

患者于2022年11月1日复查腹部CT检查：胃贲门部胃壁明显不均匀增厚大致同前，厚约1.0cm，周围脂肪间隙模糊，胃周多发肿大淋巴结，大者短径约2.1cm，较前缩小，增强不均匀强化；肝内多发稍低密度结节，边界模糊不清，大者大小约2.9cm*2.0cm，部分较前稍缩小（图7）。

图7. 腹部CT检查（2022年11月1日）

患者于2023年3月7日复查腹部CT检查：胃贲门部胃壁明显不均匀增厚大致同前，较厚处约1.2cm，周围脂肪间隙模糊，胃周多发肿大淋巴结，大者短径约1.8cm，较前缩小，增强不均匀强化；肝内多发稍低密度结节，边界模糊不清，大者大小约1.6cm×0.9cm，较前缩小、减少（图8）。

疗效评价：PR。

图8. 腹部CT检查（2023年3月7日）

患者治疗期间肿瘤标志物CEA变化如下图（图9）。

图9. 治疗期间CEA变化

病例总结

病例2是一位老年男性患者，初步诊断为：胃癌伴肝脏多发转移cT3-4aN+M1a，HER2 阴性。患者一线行XELOX+SHR-1701/安慰剂方案治疗，后出现Ⅳ度骨髓抑制，遂中断此方案。二线应用呋喹替尼+多西他赛+信迪利单抗方案治疗，治疗1.5个月后复查腹部CT检查，提示肿瘤退缩；治疗近半年后复查腹部CT检查，疗效评价为PR，PFS为6个月。

图10. 患者病程示意图

PART.3

总结

胃癌因其异质性较强，具有复杂的分子特征[3]，一种药物往往难以控制肿瘤进展。因此，不同机制、不同靶点的抗肿瘤药物联合是提升疗效和克服耐药的重要手段。

病例1患者确诊为胃癌肝转移（Ⅳ期），HER2（+++），一线经过曲妥珠单抗+奥沙利铂+替吉奥方案治疗，以及曲妥珠单抗+替吉奥维持治疗后，病情出现进展。二线应用呋喹替尼联合紫杉醇治疗+局部放疗后，进行呋喹替尼单药维持治疗，使患者获得14个月PFS。病例2患者一线治疗应用卡培他滨联合奥沙利铂+SHR-1701/安慰剂方案治疗，后出现Ⅳ度骨髓抑制。二线应用呋喹替尼+多西他赛+信迪利单抗方案治疗使患者获得6个月PFS。上述病例展示了在转移性胃癌的二线治疗中，呋喹替尼单药或联合治疗的个体化治疗方案为患者带来了一定的生存获益。呋喹替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要作用靶点是血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1/2/3，抑制血管生成，从而发挥肿瘤生长抑制效应，在晚期实体瘤患者的治疗中显示疗效与安全性的平衡。[4]

有研究显示呋喹替尼联合紫杉醇治疗具有一定的协同增强抗肿瘤作用[5,6]。该研究是一项单臂、Ⅰb/Ⅱ期研究，结果显示：呋喹替尼与紫杉醇联用时，紫杉醇药物暴露量增加超过30%，从而提高抗肿瘤作用；呋喹替尼联合紫杉醇方案治疗的患者中，中位总生存期（mOS）为8.5个月、中位PFS为4.0个月，客观缓解率（ORR）为25.9%、疾病控制率（DCR）为66.7%。上述两例病例患者均在二线应用呋喹替尼联合紫杉醇治疗，分别给他们带了14个月和6个月PFS，也是呋喹替尼联合紫杉醇在真实世界中给患者带来生存获益的有效例证。

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期的FRUTIGA研究[7]，旨在评估呋喹替尼和紫杉醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌或GEJ腺癌的疗效和安全性。该研究已取得阳性顶线结果，呋喹替尼可能为二线胃癌患者提供潜在的口服治疗选择。基于FRUTIGA研究数据支持，呋喹替尼联合紫杉醇用于二线治疗晚期胃癌和GEJ腺癌适应症的上市申请已获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理[8,9]。期待呋喹替尼联合紫杉醇治疗方案能够早日获批上市，为一线化疗失败的胃癌患者提供新的治疗选择。

参考资料：

[1].中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.胃癌诊疗指南（2022年版）[J].中华消化外科杂志, 2022, 21(9).

[2].《CSCO胃癌诊疗指南2022》.

[3].中国抗癌协会胃癌专业委员会. 胃癌高通量测序临床应用中国专家共识[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(6): 309-318. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230030.

[4].Cao J, Zhang J, Peng W, et al. A Phase I study of safety and pharmacokinetics of fruquintinib, a novel selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-1, -2, and -3 tyrosine kinases in Chinese patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Aug;78(2):259-69.

[5].Xu RH, Zhang DS, Shen L,ea al.A Phase I/II trial of fruquintinib in combination with paclitaxel for second-line treatment in patients with advanced gastric cancer. 2017 ASCO abstract 128.

[6].Zhang Y, Wang ZX, Shen L, et al. A phase Ib/II study of fruquintinib in combination with paclitaxel as the second-line therapy for advanced gastric cancer.Cancer Communications.2023 Jan;150-153.

[7].和黄医药宣布呋喹替尼二线治疗胃癌的FRUTIGA中国III期研究取得阳性顶线结果. 2022 Nov 14. https://mp.weixin.qq.com/s/GRmvRWlhRjRytiqWsVMPZA.

[8].中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. 2023 Apr 18. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

[9].和黄医药宣布呋喹替尼二线治疗胃癌的中国新药上市申请获受理. 2023 Apr 18. https://mp.weixin.qq.com/s/1cxZdlBEl5d5mJI5lGYKSg.

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